8-羥基喹啉及其衍生物是一類具有芳香雜環(huán)結構的化合物，因分子中含有的羥基、喹啉環(huán)等活性基團，可通過與金屬離子螯合、調(diào)控生物酶活性、干預炎癥信號通路等方式發(fā)揮生物學活性。近年來，其抗炎活性及作用機制的研究逐漸成為熱點，為新型抗炎藥物的研發(fā)提供了重要思路。

一、抗炎活性表現(xiàn)

8-羥基喹啉衍生物的抗炎活性主要體現(xiàn)在對急慢性炎癥模型的干預效果上，其活性強度與化學結構修飾密切相關：

急性炎癥的抑制作用：在角叉菜膠誘導的小鼠足腫脹模型、脂多糖（LPS）刺激的巨噬細胞炎癥模型中，多種8-羥基喹啉衍生物（如氯碘羥喹、羥氯喹的衍生物）可顯著降低炎癥部位的水腫程度，減少滲出液中白細胞介素-6（IL-6）、腫liu壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子的釋放，且部分衍生物的抗炎活性優(yōu)于傳統(tǒng)非甾體抗炎藥（如阿司匹林）。

慢性炎癥的調(diào)節(jié)作用：對于類風濕關節(jié)炎、銀屑病等慢性炎癥疾病模型，8-羥基喹啉衍生物可通過抑制炎癥細胞浸潤、減少滑膜組織增生、降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的表達，延緩炎癥進程，例如，羥基喹啉-金屬配合物（如8-羥基喹啉銅、鋅配合物）在膠原誘導的關節(jié)炎模型中，能顯著改善關節(jié)紅腫、軟骨損傷等癥狀。

結構與活性的關聯(lián)：衍生物的抗炎活性與其取代基類型密切相關。在喹啉環(huán)的5位或7位引入鹵素（如氯、碘）、烷基或芳香基，可增強其脂溶性，提高細胞膜穿透性，從而增強抗炎效果；而與金屬離子（如Cu²⁺、Zn²⁺、Fe³⁺）形成的配合物，因金屬離子的螯合作用可進一步放大抗炎活性，其機制可能與金屬離子參與的氧化還原調(diào)節(jié)有關。

二、抗炎作用機制

8-羥基喹啉衍生物的抗炎機制涉及多個信號通路和分子靶點，主要通過以下途徑發(fā)揮作用：

1. 抑制核因子-κB（NF-κB）信號通路的激活

NF-κB是調(diào)控促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）表達的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥反應中起核心作用。8-羥基喹啉衍生物可通過兩種方式抑制NF-κB的激活：

直接作用于NF-κB的抑制蛋白IκBα，阻止其磷酸化和降解，從而抑制NF-κB從細胞質(zhì)向細胞核的轉(zhuǎn)移，減少促炎基因的轉(zhuǎn)錄；

螯合細胞內(nèi)的鋅離子（Zn²⁺），而Zn²⁺是NF-κB與DNA結合的必需離子，其缺失可降低NF-κB的DNA結合活性，進而抑制下游炎癥因子的釋放。

2. 調(diào)控氧化應激與活性氧（ROS）水平

炎癥過程中，巨噬細胞等免疫細胞會產(chǎn)生大量ROS，ROS積累可進一步激活炎癥信號通路并造成組織損傷。8-羥基喹啉衍生物因具有酚羥基結構，可通過以下方式調(diào)節(jié)氧化應激：

作為抗氧化劑直接清除ROS（如超氧陰離子、過氧化氫），其酚羥基可提供氫原子，中和自由基，減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（如丙二醛）的生成；

抑制NADPH氧化酶（NOX）的活性，NOX是細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的主要酶類，衍生物可通過與NOX的活性中心結合（如競爭性結合鐵離子），降低其催化活性，從源頭減少ROS的生成。

3. 干預炎癥相關酶的活性

環(huán)氧化酶（COX）的抑制：COX-1和COX-2是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（炎癥介質(zhì)）的關鍵酶，部分8-羥基喹啉衍生物可競爭性結合COX的活性位點，尤其是對COX-2的選擇性抑制（減少胃腸道副作用），降低前列腺素E₂（PGE₂）的合成；

髓過氧化物酶（MPO）的抑制：MPO主要存在于中性粒細胞中，可催化產(chǎn)生具有強氧化性的次氯酸，加劇炎癥損傷。8-羥基喹啉衍生物可通過螯合MPO活性中心的鐵離子，抑制其酶活性，減少次氯酸介導的組織氧化損傷。

4. 調(diào)節(jié)免疫細胞功能

抑制巨噬細胞的活化：8-羥基喹啉衍生物可減少巨噬細胞表面Toll樣受體4（TLR4）的表達，阻斷LPS與TLR4的結合，從而抑制下游炎癥信號的傳導；

減少中性粒細胞浸潤：通過降低炎癥部位趨化因子（如CXCL8）的濃度，抑制中性粒細胞向炎癥灶的遷移，減輕炎癥反應的級聯(lián)放大。

三、研究展望與挑戰(zhàn)

8-羥基喹啉衍生物憑借多靶點、高活性的抗炎特性，在炎癥相關疾病的處理中展現(xiàn)出潛力，但其臨床應用仍面臨挑戰(zhàn)：

部分衍生物存在細胞毒性（如對肝臟、腎臟的毒性），需通過結構優(yōu)化（如引入親水性基團）降低毒性；

金屬配合物的穩(wěn)定性和生物利用度有待提高，需結合藥物遞送系統(tǒng)（如納米載體）改善其體內(nèi)分布；

作用機制的多靶點交叉效應尚未完全闡明，需通過基因敲除、蛋白質(zhì)組學等技術進一步解析其分子網(wǎng)絡。

未來研究可聚焦于構效關系的精準設計，結合計算機輔助藥物篩選，開發(fā)高選擇性、低毒性的 8 - 羥基喹啉衍生物，為炎癥疾病的處理提供新的候選藥物。

本文來源于黃驊市信諾立興精細化工股份有限公司官網(wǎng) http://m.nycomed.com.cn/